ridm@nrct.go.th   ระบบคลังข้อมูลงานวิจัยไทย   รายการโปรดที่คุณเลือกไว้

ความผิดแผกทางพันธุกรรมของ Cytochrome P4502C19 ในประชากรไทย

หน่วยงาน สำนักงานกองทุนสนับสนุนการวิจัย

รายละเอียด

ชื่อเรื่อง : ความผิดแผกทางพันธุกรรมของ Cytochrome P4502C19 ในประชากรไทย
นักวิจัย : วิจิตรา ทัศนียกุล
คำค้น : -
หน่วยงาน : สำนักงานกองทุนสนับสนุนการวิจัย
ผู้ร่วมงาน : -
ปีพิมพ์ : 2548
อ้างอิง : http://elibrary.trf.or.th/project_content.asp?PJID=RSA4480002 , http://research.trf.or.th/node/1602
ที่มา : -
ความเชี่ยวชาญ : -
ความสัมพันธ์ : -
ขอบเขตของเนื้อหา : -
บทคัดย่อ/คำอธิบาย :

เอนไซม์ CYP2C19 เป็นเอนไซม์กลุ่มไซโตโครมพี 450 ชนิดหนึ่ง ซึ่งพบว่ามีความสามารถในการทำงานที่แตกต่างกันได้มากในบุคคลแต่ละบุคคล เอนไซม์ชนิดนี้มีบทบาทสำคัญในการเปลี่ยนแปลงยารักษาโรคที่ใช้ทางคลินิกหลายชนิด ได้แก่ ยาออกฤทธิ์ต่อระบบประสาทกลาง กลุ่มบาบิตูเรต และ ไดอะซีแพม ยาต้านมาลาเรีย โปรกัวนิล และยารักษาโรคแผลในทางเดินอาหารกลุ่มที่ออกฤทธิ์ยับยั้งการทำงานของ proton pump นอกจากนี้ยังพบว่าความชุกของลักษณะทางพันธุกรรมของจีนที่ควบคุมการทำสังเคราะห์เอนไซม์ CYP2C19 จะแตกต่างกันอย่างชัดเจนระหว่างประชากรแต่ละเชื้อชาติ โดยความชุกของผู้ที่มีความบกพร่องในการทำงานของเอนไซม์ CYP2C19 ( poor metabolizer , PM ) ในชาวคอเคเซียนพบประมาณ 2 – 5% ขณะที่ในชาวเอเชียพบได้ระหว่าง 9 –23% สำหรับโครงการวิจัยนี้ผู้วิจัยมุ่งศึกษาการแสดงออกและลักษณะทางพันธุกรรมของจีน CYP2C19 ในประชากรไทย โดยการตรวจประสิทธิภาพการทำงานของเอนไซม์ CYP2C19 ซึ่งวัดจากค่าดัชนีการเปลี่ยนรูปยาโอมิพราโซล ( omeprazole ) แบบฮัยดรอกซิเลชั่น ( hydroxylation index , HI ) และเทคนิคปฏิกิริยาลูกโซ่โพลีเมอเรสร่วมกับวิธีวิเคราะห์ขนาดสารพันธุกรรมที่แตตกต่างกัน ( polymerase chain reaction – restriction fragment length polymorphism , PCR-RFLP ) แม้ในรายงานที่ผู้ศึกษาในต่างประเทศก่อนหน้านี้ได้เสนอว่า วิธีตรวจวัดประสิทธิภาพการทำงานของเอนไซม์ CYP2C19 โดยใช้ค่า III ของยาโอมิพราโซล สามารถเลือกวัดได้ที่ 2 ช่วงเวลาคือ หลังการรับประทานยาไปแล้ว 2 และ 3 ชั่วโมง และผลการศึกษาครั้งนี้ผู้วิจัยพบว่าวิธีที่เหมาะสมสำหรับการตรวจวัดในประชากรไทยควรเป็นที่ช่วงเวลา 3 ชั่วโมงหลังการรับประทานยา เนื่องจากมีอาสาสมัครจำนวนหนึ่ง ( 2.7% ) ที่ดูดซึมยาเข้าสู่ร่างกายได้ช้าทำให้ไม่สามารถตรวจวัดระดับยาโอมิพราโซล และ 5-ฮัยดรอกซีโอพราโซลซึ่งเป็นสารเมตาบอไลท์ในพลาสม่าได้อย่างถูกต้องที่ช่วงเวลา 2 ชั่วโมงหลังการรับประทานยา ทั้งนี้เนื่องจากระดับของสารทั้งสองตัวนี้ในพลาสม่ามีค่าต่ำเกินกว่าที่จะตรวจวัดได้ ผลการศึกษาค่า HI ที่ช่วงเวลา 3 ชั่วโมงหลังการรับประทานยาโอมิพราโซลในประชากรไทยจำนวน 107 ราย พบว่ามีลักษณะการแจกแจงเป็น 2 กลุ่ม ( bimodality ) โดยมีอาสาสมัคร 7 ราย ( 6.54% , 95% CI 1.86-11.22 ) มีการทำงานของเอนไซม์ CYP2C19 ได้น้อยหรือจัดเป็นแบบ PM โดยมีค่า HI ที่ตรวจวัดได้มากกว่า 7 ( 8.73 – 29.59 ) และเมื่อตรวจลักษณะทางพันธุกรรมของจีน CYP2C19 ในประชากรไทยจำนวน 107 รายนี้พบว่าผู้ที่มีพันธุกรรมแบบ homozygous ของคู่จีน CYP2C19*1 ( CYP2C19*1/*1 ) มีจำนวน 51 ราย ( 47.66% ) แบบ heterozygous คือแบบ CYP2C19*1/*2 มี 47 ราย ( 43.93% ) และแบบ CYP2C19*1/*3 มี 3 ราย ( 2.80% ) ขณะที่พันธุกรรมแบบ homozygous ของคู่จีน CYP2C19*2 ( CYP2C19*2/*2 ) มี 5 ราย ( 4.67% ) และแบบ CYP2C19*3/*3 มีเพียง 1 ราย ( 0.93% ) อย่างไรก็ตสมมีข้อสังเกตว่าได้ตรวจพบการขัดกันระหว่างลักษณะทางพันธุกรรมของจีน ( genotype) กับลักษณะการแสดงออก ( phenotype ) ในอาสาสมัครจำนวน 1 รายที่ถูกจัดอยู่ในกลุ่ม pM ซึ่งเมื่อวิเคราะห์ลำดับเบสของยีน CYP2C19 ของอาสาสมัครรายนี้อย่างละเอียด ไม่พบว่ามีการกลายพันธุ์ ( mutant ) ชนิดที่เคยมีผู้รายงานไว้ก่อนแล้วทั้งหมด รวมทั้งเมื่อตรวจวิเคราะห์ลำดับเบสในส่วน intron-exon ทั้งหมดของจีน รวมทั้งลักษณะของ promoter ในช่วง 1.5 kb และช่วงท้ายของจีนที่ไม่มีการแปลสัญญาณ ( 3 ‘ –untranslated ) ก็ไม่พบการกลายพันธุ์ที่สามารถอธิบายการขัดกันนี้ได้ ผู้วิจัยได้สุ่มตรวจวิเคราะห์ลักษณะของจีน CYP2C19 ของประชากรไทยทั้งประเทศซึ่งประกอบด้วยผู้ที่มีพื้นเพภูมิลำเนาอยู่ในภาคตะวันออกเฉียงเหนือจำนวน 220 ราย ภาคเหนือจำนวน 180 ราย ภาคกลางจำนวน 212 ราย และภาคใต้จำนวน 162 ราย ผลการศึกษาพบว่าสำหรับประชากรที่มีภูมิลำเนาในภาคตะวันออกเฉียงเหนือมีการกระจายของยีนแบบ CYP2C19*1 , CYP2C19*2 และ CYP2C19*3 เท่ากับ 0.704 ( 95% CI 0.659 0.747 ) , 0.264 ( 95% CI 0.223 – 0.307 ) และ 0.032 ( 95% CI 0.017 – 0.053 ) ตามลำดับ สำหรับประชากรที่มีภูมิลำเนาในภาคเหนือมีการกระจายของจีนทั้ง 3 แบบ เท่ากับ 0.636 ( 95% CI 0.584 – 0.886 ) , 0.317 ( 95% CI 0.269 – 0.367 ) และ 0.047 ( 95% CI 0.028 – 0.074 ) ตมลำดับ ส่วนประชากรที่มีภูมิลำเนาในภาคกลางมีการกระจายตัวของจีนทั้ง 3 แบบ เท่ากับ 0.653 ( 95% CI 0.606 – 0.699 ) , 0.311 ( 95% CI 0.267 – 0.358 ) และ 0.036( 95% CI 0.020 – 0.058 ) ตามลำดับ และประชากรที่มีภูมิลำเนาในภาคใต้มีการกระจายตัวของจีนทั้ง 3 แบบ เท่ากับ 0.713 ( 95% CI 0.660 – 0.720 ) , 0.272 ( 95% CI 0.224 – 0.323 ) และ 0.015 ( 95% CI 0.005 – 0.036 ) ตามลำดับ เมื่อใช้ข้อมูลจากลักษณะทางพันธุกรรมที่ตรวจวิเคราะห์ได้เหล่านี้ไปประมาณค่าความชุกของประชากรที่จัดเป้นกลุ่ม PM จะพบว่าในภาคตะวันออกเฉียงเหนือ ภาคเหนือ ภาคกลาง และภาคใต้ น่าจะมีสัดส่วนประชากรกลุ่ม PM เท่ากับ 6.82% ( 95% CI 3.87 – 11.00 ) , 10.50% ( 95% CI 6.48 – 16.00 ) , 11.32% ( 95% CI 7.39 – 16.37 ) และ 8.02% ( 95% CI 4.34 – 13.53 ) ตามลำดับอย่างไรก็ตามผลการวิจัยไม่พบความแตกต่างของความถี่ของคู่จีน CYP2C19 ระหว่างประชากรในภูมิภาคเหล่านี้อย่างมีนัยสำคัญเมื่อทดสอบทางสถิติ เมื่อรวมผลการศึกษาลักษณะทางพันธุกรรมของประชากรไทยทั้งประเทศพบว่าการกระจายของจีนแบบ CYP2C19*1 , CYP2C19*2 และ CPY2C19*3 เท่ากับ 0.676 ( 95% CI 0.652 – 0.700 ) , 0.291 ( 95% CI 0.268 – 0.314 ) และ 0.033 ( 95% CI 0.025 – 0.043 ) ตามลำดับ และความชุกของประชากร PM ในคนไทยโดยรวมเท่ากับ 9.2% ( 95% CI 7.20 – 11.4 ) ซึ่งมีข้อสังเกตว่าจำนวนประชากร PM และความถี่ของการตรวจพบคู่จีนของ CYP2C19 ที่เกิดการกลายพันธุ์แบบต่างๆ โดยเฉพาะชนิด CYP2C19*3 ที่ตรวจพบจากการศึกษาในประชากรไทยครั้งนี้มีค่าต่ำกว่าที่มีผู้รายงานการศึกษาในประชากรชาวเอเชียอื่นๆ มาก เมื่อศึกษาเภสัชจลนศาสตร์ของยาโอมิพราโซลในประชากรไทยที่มีลักษณะจีน CYP2C19 แบบต่างๆ พบว่าค่าพารามิเตอร์ทางเภสัชจลนศาสตร์ที่สำคัญคือ ความเข้มข้นสูงสุดในเลือด ( C max ) ค่าครึ่งชีวิต ( T ? ) แลละพื้นที่ได้กราฟความสัมพันธ์ระหว่างระดับยากับช่วงเวลา ( AUC ) ที่คำนวณได้จากประชากรที่มีลักษณะทางพันธุกรรมแบบ homozygous PM มีค่ามากกว่ากลุ่มที่มีลักษณะพันธุกรรมแบบ heterozygous และ homozygous EM อย่างมีนัยสำคัญ ขณะที่ค่าอัตราการกำจัดยาออกจากร่างกาย ( Clearance ) ต่ำกว่า นอกจากนี้ยังพบว่าค่าสัดส่วน AUC ระหว่าง ยาโอมิพราโซล กับ 5-ฮัยดรอกซีโอมิพราโซลที่คำนวณได้จากประชากรกลุ่ม homozygous PM มีค่าสูงกว่าที่ตรวจพบในประชากรที่มีพันธุกรรมแบบ heterozygous และ homozygous EM มากถึง 9.18 และ 14.61 เท่าตามลำดับ ผลการวิเคราะห์เหล่านี้บ่งชี้ว่าอัตราการเปลี่ยนแปลงยาโอมิพราโซลมีความสัมพันธ์กับลักษณะทางพันธุกรรมของจีน CYP2C19 อย่างชัดเจน ดังนั้นการทราบข้อมูลลักษณะทางพันธุกรรมของเอนไซม์ชนิดนี้ในผู้ป่วยแต่ละรายจึงมีประโยชน์ต่อการคาดคะเนตัวแปรทางเภสัชจลนศาสตร์ของยาที่ต้องอาศัยเอนไซม์ชนิดที่เป็นตัวเปลี่ยนรูปภายในร่างกายได้ CYP2C19 is a polymorphically expressed cytochrome P450 responsible for the metabolism of several clinically used drugs, including some barbiturates, diazepam, proguanil, propranolol and several proton pump inhibitors. Genetic polymorphism of this enzyme shows a marked ethnic difference, with the poor metabolizer (PM) phenotype representing 2-5% of Caucasian and 11-23% of Asian populations. In the present study, the phenotype and genotype of CYP2C19 was investigated in Thai population using the omeprazole hydroxylation index and polymerase chain reaction- Restriction fragment length polymorphism, respectively. Although the omeprazole hydroxylation index (HI) at 2 or 3 hr after the drug administration has been proposed as the index for assessing CYP2C19 enzyme activity in vivo. Results from the persent study suggest that HI at 3 hr after the drug administration appear to be the most suitable index for assessing CYP2C19 activity in a Thai population. HI value at 2 hr after omeprazole administration could not be determined in 2.7% of subjects participated in this study due to the fact that the level of both omeprazole and 5-hydroxyomeprazole in plasma were lower than the detection limit because of slower absorbtion rate in these subjects. The distribution of HI values at 3 hr after omeprazole in 107 Thai subjects was biomodally. Seven of these subjects (6.54%, 95% CI 1.86-11.22%) were identified as poor metabolizcrs (PM) of CYP2C19 with HI values higher than 7 (8.31-29.59). Analysis of CYP2C19 genotypes in these 107 subjects reveal that 51 (47.66%) were homozygous CYP2C19*1, 47 (43.93%) were CYP2C19*1/*2, 3 (2.80%) were CYP2C19*1/*3, 5 (4.67%) were homozygous CYP2C19*2 and 1 (0.93%) were homozygous CYP2C19*3. It is noteworthy that there was a case of nonaccordance between phenotype and genotype in one of the PMs. Screening for other know mutant alleles, all of the intron-xeon boundaries as well as 1.5 kb of the promoter and 3- untranslated regions of CYP2C19 gene in this outlier detected no mutation. Large scale analysis of CYP2C19 polymorphism in Thai population were conducted in the North-eastern (n=220), Native Northern (n=180), Southern (n=162) and Central Thais (n=212). Results from genotype analysis revealed that the allele frequencies of CYP2C19*1, CYP2C19*2 and CYP2C19*3 in the North-eastern Thais were 0.704 (95% CI 0.659-0.747), 0.264 (95% CI 0.223-0.307) and 0.032 (95% CI 0.017-0.053), respectively while those of the Northern Thai population were 0.636 (95% CI 0.584-0.886), 0.317 (95% CI 0.269-0.367) and 0.047 (95% CI 0.028-0.074). In addition, the allele frequencies of CYP2C19*1, CYP2C19*2 and CYP2C19*3 in the central Thai population were0.653 (95% CI 0.606-0.699), 0.311 (95% CI 0.267-0.358) and 0.036 (95% CI 0.020-0.058), respectively and those of the Southern Thai population were 0.713 (95% CI 0.660-0.720), 0.272 (95% CI 0.224-0.323), 0.015 (95% CI 0.005- 0.036), respectively, The prevalence of PM estimated from genotype data in the North- eastern, Northern, Central and Southern Thai populations were 6.82% (95% CI 3.87- 11.00%), 10.50% (95% CI 6.48-16.00%), 11.32% (95% CI 7.39-16.37%) and 8.02% (95% CI 4.34-13.53%), respectively. However, ther was no statistical significant difference in the PM phenotype and the frequencies of CYP2C19 alleles in these Thai populations. When combining the CYP2C19 genotype data of these Thai populations, it was found that the allele frequencies of CYP2C19*1 CYP2C19*2 and CYP2C19*3 were 0.676 (95% CI 0.652-0.700), 0.291 (95% CI 0.268-0.314) and 0.033 (95% CI 0.025- 0.043), respectively and the prevalevce of PM was 9.2% (95% CI 7.2-11.4%). It should be noted that the PM phenotype and the frequencies of CYP2C19 defective alleles in Thai population particularly CYP2C19*3, were lower than those previously reported in other Asian populations. The pharmacokinetics of omeprazole and its metabolites were analyzed in Thai subjects with different CYP2C19 genotype patterns. Cmax, T1/2, AUC and Clearance of omeprazole in homozygous PMs were significant higher than those of heterozygous and homozygous EMs. Moreover, the AUC ratio of omeprazole/5-hydroxyomeprazole in homozygous PMs wa 8.18 and 14.61 fold higher than those of heterozygous EMs and homozygous EMs, respectively. This results suggest that the rate of omeprazole metabolism was corrleated with the CYp2C19 genotype. Therefore knowing of CYP2C19 polymorphism status in individual patient will be useful for predicting the pharmacokinetics of drugs which are substrates of this enzyme.

บรรณานุกรม :
วิจิตรา ทัศนียกุล . (2548). ความผิดแผกทางพันธุกรรมของ Cytochrome P4502C19 ในประชากรไทย.
    กรุงเทพมหานคร : สำนักงานกองทุนสนับสนุนการวิจัย.
วิจิตรา ทัศนียกุล . 2548. "ความผิดแผกทางพันธุกรรมของ Cytochrome P4502C19 ในประชากรไทย".
    กรุงเทพมหานคร : สำนักงานกองทุนสนับสนุนการวิจัย.
วิจิตรา ทัศนียกุล . "ความผิดแผกทางพันธุกรรมของ Cytochrome P4502C19 ในประชากรไทย."
    กรุงเทพมหานคร : สำนักงานกองทุนสนับสนุนการวิจัย, 2548. Print.
วิจิตรา ทัศนียกุล . ความผิดแผกทางพันธุกรรมของ Cytochrome P4502C19 ในประชากรไทย. กรุงเทพมหานคร : สำนักงานกองทุนสนับสนุนการวิจัย; 2548.