ridm@nrct.go.th   ระบบคลังข้อมูลงานวิจัยไทย   รายการโปรดที่คุณเลือกไว้

การศึกษากลไกในการยับยั้งเอนไซม์การถ่ายแบบ เอช ไอ วี – 1 บนพื้นฐานของเคมีคอมพิวเตอร์ และการออกแบบโมเลกุลตัวยับยั้งโดยโครงสร้างเอนไซม์

หน่วยงาน สำนักงานกองทุนสนับสนุนการวิจัย

รายละเอียด

ชื่อเรื่อง : การศึกษากลไกในการยับยั้งเอนไซม์การถ่ายแบบ เอช ไอ วี – 1 บนพื้นฐานของเคมีคอมพิวเตอร์ และการออกแบบโมเลกุลตัวยับยั้งโดยโครงสร้างเอนไซม์
นักวิจัย : สุภา หารหนองบัว
คำค้น : HIV-1 Reverse Transcriptase Inhibitor , molecular design , molecular docking , Molecular Dynamics Simulations , ONIOM , quantitative structure-acitivity relationships , quantum chemical calculations , การคำนวณทางเคมีควอนตัม , การออกแบบโมเลกุล , ความสัมพันธ์ระหว่างโครงสร้างกับกัมมันตภาพ , เอนไซม์การถ่ายแบบเอช ไอ วี-1 , โมเลคิวลาร์ ดอกกิ้ง , โมเลคิวลาร์ ไดนามิกส์ ซิมูเลชัน
หน่วยงาน : สำนักงานกองทุนสนับสนุนการวิจัย
ผู้ร่วมงาน : -
ปีพิมพ์ : 2548
อ้างอิง : http://elibrary.trf.or.th/project_content.asp?PJID=RSA4480001 , http://research.trf.or.th/node/1601
ที่มา : -
ความเชี่ยวชาญ : -
ความสัมพันธ์ : -
ขอบเขตของเนื้อหา : -
บทคัดย่อ/คำอธิบาย :

ตัวยับยั้งเอนไซม์การถ่ายแบบ เอช ไอ วี-1 ในกลุ่มนอนนิวคลีโอไซด์มีความจำเพาะต่อเอนไซม์และให้ผลการยับยั้งที่ดี อย่างไรก็ตาม การดื้อต่อยาอันเนื่องมาจากการกลายพันธุ์ของไวรัสทำให้ประสิทธิภาพในการรักษาของยาในกลุ่มนี้ลดลง จากกลไกการเข้าจับของตัวยาในบริเวณโพรงการจับของเอนไซม์มีความสำคัญในกระบวนการของการยับยั้ง ดังนั้นโครงการวิจัยนี้จึงได้มุ่งศึกษาอันตรกิริยาระหว่างตัวยับยั้งที่มีต่อโพรงการจับของเอนไซม์ ผลการศึกษาทำให้มีความเข้าใจถึงโครงสร้างของโมเลกุลตัวยับยั้งที่มีความยืดหยุ่นสูง โดยศึกษาในกลุ่มของทีโบซึ่งพบว่าความยืดหยุ่นของโมเลกุลมีผลต่อการเปลี่ยนโครงสร้าง และฟังก์ชันของเอนไซม์ในขณะที่มีการจับ ผลการศึกษาโครงสร้างคอนฟอร์เมชันโดยพื้นผิวพลังงานศักย์สามารถอธิบายกลไกที่แตกต่างกันของตัวยับยั้ง 8-Cl และ 9-Cl TIBO ที่มีต่อกัมมันตภาพในการยับยั้งเอนไซม์ด้วย นอกจากนี้แล้ว ได้ทำการคำนวณโดยวิธีออนเนียมเพื่อศึกษาอันตรกิริยาที่มีความจำเพาะของเนวิราพีนกับโพรงการจับของเอนไซม์ และสามารถอธิบายอันตรกิริยาที่มีความสำคัญระหว่างตัวยับยั้งกับเรซิดิวซ์ภายในโพรงการจับของเอนไซม์ โครงการวิจัยนี้ยังได้ศึกษาความสัมพันธ์ระหว่างโครงสร้างกับกัมมันตภาพในการยับยั้งโดยวิธี HQSAR ของสารยับยั้งและอนุพันธุ์คือ TIBO จำนวน 70 โมเลกุล HEPT จำนวน 101 โมเลกุล และ dipyridodiazepinone จำนวน 125 โมเลกุล ผลการศึกษาแสดงให้เห็นว่าวิธี HQSAR สามารถให้ผลการทำนายกัมมันตภาพของตัวยับยั้งที่ดีเมื่อเทียบกับวิธี 2D-QSAR อื่น ๆ สำหรับเอนไซม์ที่กลายพันธ์ที่ตำแหน่ง Y181C นั้น ได้ทำการศึกษาโดยวิธีโมเลคิวลาร์ ไดนามิกส์ ซิมูเลชันเพื่อศึกษาโครงสร้างของเอนไซม์ที่มีความยืดหยุ่นในสภาวะของสารละลาย และนำไปใช้ในการคำนวณพลังงานการจับของตัวยับยั้งที่ได้มีการออกแบบไว้แล้วโดยอาศัยวิธีโมเลคิวลาร์ ดอกกิ้ง และได้ทำการเปรียบเทียบผลของการทำนายค่าพลังงงานการจับของตัวยับยั้งกับเอนไซม์แบบดั้งเดิมและแบบที่มีการกลายพันธุ์ด้วย ผลจากการวิจัยสามารถเข้าใจอันตรกิริยาระหว่างตัวยับยั้งกับเอนไซม์และนำไปสู่การออกแบบและคัดเลือกโครงสร้างของยับยั้งก่อนที่จะนำไปสู่การสังเคราะห์ Non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors (NNRTIs) are very specific to HIV-1 reverse transcriptase. However, the emergence of drug resistance has been occurred and reduced the efficiency of these inhibitors, caused by the mutation of HIV-1. As the association of NNRTIs in the binding pocket is essential for the inhibition process, the interaction of NNRTIs with the ginding pocket of the enzyme were investigated. We obtained structural information of the HIV-1 RT in the class of TIBO derivatives that the inhibitor should contain the flexibility part in the molecule in order to easily allow the conformational change upon binding for fitting in to the binding cavity. The discrimination of different biological activity based on different conformation of 8 CI and 9-CI TIBO bound to the HIV-1 RT complexes are needed. The ONIOM method was applied to the interaction of nevirapine with the HIV-1 reverse transcriptase binding site and revealed interaction of nevirapine with other amino acid resides in the binding pocket. HQSAR mthod was applied to three different NNRTIs sets, 70 TIBO, 101 HEPT and 125 dipyridodiazepinone derivatives. The obtained results could be shown that HQSAR results yield superior predictive models than other 2D-QSAR approaches. The Y181C of HIV-1 RT was modeled by Molecular Dynamics Simulations in order to observe the flexibility of the enzyme structure. Then, the proposed new potent nevirapine analogs were docked into the HIV-1 RT binding site. Comparison between the wild-type and mutant inhibitory affinities was also considered. The obtained results can bring to the structural information of the NNRTI inhibition and the design of new inhibitors prior to synthesize.

บรรณานุกรม :
สุภา หารหนองบัว . (2548). การศึกษากลไกในการยับยั้งเอนไซม์การถ่ายแบบ เอช ไอ วี – 1 บนพื้นฐานของเคมีคอมพิวเตอร์ และการออกแบบโมเลกุลตัวยับยั้งโดยโครงสร้างเอนไซม์.
    กรุงเทพมหานคร : สำนักงานกองทุนสนับสนุนการวิจัย.
สุภา หารหนองบัว . 2548. "การศึกษากลไกในการยับยั้งเอนไซม์การถ่ายแบบ เอช ไอ วี – 1 บนพื้นฐานของเคมีคอมพิวเตอร์ และการออกแบบโมเลกุลตัวยับยั้งโดยโครงสร้างเอนไซม์".
    กรุงเทพมหานคร : สำนักงานกองทุนสนับสนุนการวิจัย.
สุภา หารหนองบัว . "การศึกษากลไกในการยับยั้งเอนไซม์การถ่ายแบบ เอช ไอ วี – 1 บนพื้นฐานของเคมีคอมพิวเตอร์ และการออกแบบโมเลกุลตัวยับยั้งโดยโครงสร้างเอนไซม์."
    กรุงเทพมหานคร : สำนักงานกองทุนสนับสนุนการวิจัย, 2548. Print.
สุภา หารหนองบัว . การศึกษากลไกในการยับยั้งเอนไซม์การถ่ายแบบ เอช ไอ วี – 1 บนพื้นฐานของเคมีคอมพิวเตอร์ และการออกแบบโมเลกุลตัวยับยั้งโดยโครงสร้างเอนไซม์. กรุงเทพมหานคร : สำนักงานกองทุนสนับสนุนการวิจัย; 2548.