ridm@nrct.go.th   ระบบคลังข้อมูลงานวิจัยไทย   รายการโปรดที่คุณเลือกไว้

การศึกษาความสัมพันธ์ระหว่างโครงสร้างและกัมมันตภาพของตัวยับยั้งเอนไซม์การถ่ายแบบ เอช ไอ วี-1 สำหรับสารในกลุ่มไดไพริโดดิเอซิพิโนนและการออกแบบโมเลกุล บนพื้นฐานของเคมีคอมพิวเตอร์

หน่วยงาน สำนักงานกองทุนสนับสนุนการวิจัย

รายละเอียด

ชื่อเรื่อง : การศึกษาความสัมพันธ์ระหว่างโครงสร้างและกัมมันตภาพของตัวยับยั้งเอนไซม์การถ่ายแบบ เอช ไอ วี-1 สำหรับสารในกลุ่มไดไพริโดดิเอซิพิโนนและการออกแบบโมเลกุล บนพื้นฐานของเคมีคอมพิวเตอร์
นักวิจัย : สุภา หารหนองบัว
คำค้น : drug design , HIV-1 , Molecular modelling , Nevirapine , quantum chemical calculations , reverse transcriptase inhibitor , TIBO , การคำนวณเคมีควอนตัม , การจำลองโมเลกุล , ตัวยับยั้งเอนไซม์การถ่ายแบบ , ทีโบ , ออกแบบโมเลกุล , เนวิราพีน , เอช ไอ วี-1
หน่วยงาน : สำนักงานกองทุนสนับสนุนการวิจัย
ผู้ร่วมงาน : -
ปีพิมพ์ : 2543
อ้างอิง : http://elibrary.trf.or.th/project_content.asp?PJID=RSA4080022 , http://research.trf.or.th/node/1578
ที่มา : -
ความเชี่ยวชาญ : -
ความสัมพันธ์ : -
ขอบเขตของเนื้อหา : -
บทคัดย่อ/คำอธิบาย :

โครงการวิจัยนี้ได้ทำการศึกษาความสัมพันธ์ระหว่างโครงสร้างกับกัมมันตภาพของ ตัวยับยั้งเอนไซม์การถ่ายแบบเอช ไอ วี-1 ของสารกลุ่ม nonnucleoside reverse transcriptase inhibitor สองอนุพันธ์คือ dipyridodiazepinone หรือ เนวิราพีน และอนุพันธ์ของทีโบ ทั้งนี้ได้นำโครง สร้างเริ่มต้นของโครงสร้างหลักคือเนวิราพีน และทีโบจากผลการทดลองโดยวิธีผลึกเอกซ์เรย์ และได้ ศึกษาโครงสร้างคอนฟอร์เมชันของตัวยับยั้งเนวิราพีนโดยระเบียบวิธีทางเคมีควอนตัมสองระเบียบ วิธีคือ เซมิเอมพิริคัล (AM1 PM3 และ MNDO) และแอบอินิชิโอ (HF/STO-3G และHF/3-21G) พบ ว่าให้ผลที่สอดคล้องกันโดยโครงสร้างมี 1 local minimum ที่มุมไดฮีดรอลเท่ากับ 208.5 นอกจากนี้ ได้ทำการเปรียบเทียบสมบัติทางโครงสร้างได้แก่ ค่าความยาวพันธะ และค่ามุมพันธะกับผลจากการ ทดลองคือวิธีผลึกเอกซ์เรย์ และเมื่อนำโครงสร้างที่เสถียรที่สุดจากวิธี HF/6-31G ไปคำนวณค่า chemical shift ของ 1H-NMR ได้สอดคล้องกับค่าที่ได้จากการทดลองและได้คำนวณโครงสร้างของ สารอนุพันธ์ทุกโครงสร้างของตัวยับยั้งโดยวิธีโมเลคิวลาร์โมเดลลิ่ง ได้แก่สารอนุพันธ์ของเนวิราพีน จำนวน 75 โครงสร้างและสารอนุพันธ์ของทีโบจำนวน 69 โครงสร้าง นำไปศึกษาความสัมพันธ์ ระหว่างโครงสร้างกับกัมมันตภาพในการยับยั้งเอนไซม์ (QSAR) โดยคำนวณสมบัติทาง อิเล็กทรอนิกส์ได้แก่ค่าการกระจายของอิเล็กตรอนและสมบัติทางโครงสร้าง ได้แก่ค่า partition coefficient ค่า molecular refractivity ค่า molecular surface area และค่า polarizability เพื่อนำมา ใช้เป็นตัวอธิบายโครงสร้างของโมเลกุลทั้งนี้ค่าความสามารถในการยับยั้งเอนไซม์การถ่ายแบบเอช ไอ วี-1 กับตัวยับยั้งในกลุ่มอนุพันธ์ของเนวิราพีนนั้นมีสองชนิดคือ ชนิด wide type และ mutant type สำหรับอนุพันธ์ของทีโบนั้นศึกษาเฉพาะกัมมันตภาพที่มีต่อเอนไซม์ชนิด wide type เท่านั้น ผล การศึกษาสรุปได้ว่าแบบจำลอง QSAR สำหรับกลุ่มอนุพันธ์ของเนวิราพีนนั้นให้ค่าความน่าเชื่อถือ ทางสถิติค่อนข้างต่ำในขณะที่แบบจำลอง QSAR ของอนุพันธ์ทีโบ ให้ค่า r เท่ากับ 0.869 ซึ่งนับว่า เป็นแบบจำลองที่มีความสามารถในการทำนายที่ดีด้วยกล่าวคือมีค่า Q2 เท่ากับ 0.677 นอกจากนี้แล้วโครงการวิจัยได้นำระเบียบวิธีวิเคราะห์เชิงเปรียบเทียบสนาม โมเลกุล (CoMFA) มาศึกษาในโครงการนี้ จากการปรับโครงสร้างโดยระเบียบวิธีคำนวณแบบเซมิเอ พิริคัล (เอเอ็ม 1) ได้นำโครงสร้างโมเลกุลทั้งหมดวางทับกับโมเลกุลหลัก (alignment) ซึ่งได้แก่โครง สร้างที่มีกัมมันตภาพสูงสุดของแต่ละอนุพันธ์ เพื่อคำนวณอันตรกิริยาแบบ steric และ electrostatic ระหว่างโมเลกุลและทำการปรับเปลี่ยนชนิดของ probe atom ด้วย ผลการศึกษาโดยวิธีวิเคราะห์เชิง เปรียบเทียบสรามโมเลกุลสามารถสร้างแบบจำลอง CoMFA โดยระเบียบวิธี Partial Least Squares และ cross-validation นอกจากนี้แล้ว ยังได้ทำการทำนายกัมมันตภาพของสารยับยั้งนอกเนหือจาก ที่ใช้ในการสร้างความสัมพันธ์ (test set ) สำหรับอนุพันธ์เนวิราพีนจำนวน 22 โครงสร้าง และ อนุพันธ์ของทีโบจำนวน 23 โครงสร้าง ซึ่งทราบค่าการยับยั้งจากการทดลองแล้ว จากการศึกษาพบ ว่าแบบจำลอง CoMFA ที่ดีที่สุดนั้น ให้ผลการทำนายที่สอดคล้องกับค่าทางการทดลอง เมื่อนำแผน ภาพ steric คอนทัวร์ และ electrostatic คอนทัวร์มาพิจารณาร่วมกับตัวอธิบายโมเลกุลจากวิธี QSAR รวมทั้งโครงสร้างของ hydrophobic cavity ซึ่งเป็นส่วนที่เกิดอันตรกิริยาระหว่างตัวยับยั้งกับ เอนไซม์ทำให้สามารถอธิบายความสำคัญอันตรกิริยาสเตอริกในโครงสร้างของตัวยับยั้งกับ binding site โดยเฉพาะอย่างยิ่งที่ ตำแหน่ง Tyrosine 181 ได้เป็นอย่างดี และเมื่อมีการกลายพันธ์ใน ตำแหน่งดังกล่าวจาก tyrosine เป็น cystaine จึงทำให้การยับยั้งขาดอันตรกิริยาสเตอริกในบริเวณนี้ โดยผลของอันตรกิริยาอิเล็กโทรสแตติกช่วยให้มีการจับที่แข็งแรง ผลการศึกษานี้นับเป็นการค้นพบที่ สำคัญที่สามารถอธิบายอันตรกิริยาที่แตกต่างกันของตัวยับยั้งที่มีต่อเอนไซม์การถ่ายแบบเอช ไอ วี- 1 ที่ไม่มีการกลายพันธุ์และมีการกลายพันธุ์โดยระเบียบวิธีโมเลคิวลาร์โมเดลลิ่ง ผลการศึกษาที่ได้เสนอมาทั้งหมดนี้ ได้ใช้เป็นแนวทางในการพิจารณาปรับเปลี่ยน โครงสร้างโมเลกุลที่คาดว่ามีความสามารถในการยับยั้งเอนไซม์สูงสำหรับอนุพันธ์ของเนวิราพีน และ อนุพันธ์ของทีโบ โดยได้เสนอโครงสร้างของโมเลกุลใหม่ที่มีประสิทธิภาพสูง ซึ่งโมเลกุลเหล่านี้จะได้ ดำเนินการสังเคราะห์และทดสอบค่ากัมมันตภาพที่แท้จริงต่อไป Non-nucleoside HIV-1 reverse transcriptase inhibitors (NNRT) in the class of dipyridodiazepinones or Neviparine and TIBO analogues are studied. Starting geometry of both inhibitors are obtained from X-ray crystallographical data. Then, comformational analysis were performed, base on quantum chemical calculations both semiempirical (AM1, PM3 and MNDO) and ab-initio (HF/STO-3G และHF/3-21G). The results were compared ti X- ray structures of inhibitor associated to the HIV-1 reverse transcriptase. The NMR spectra of the compound are calculated to obtain some information about its structure in solution. The structure of Neviparine in the complex is analysed to study the intermolecular interactions between the inhibitor and the surrounding protein, which determine the geometry of the inhibition complex. Further, quantitative structure-activity relationships (QSAR) and comparative molecular field analysis (CoMFA) have been applied to explain structural requirements of HIV-1 reverse transcriptase inhibition. 75 derivatives of Neviparine are divided into a training set of 53 compounds and a test set of 22 molecules. 69 derivatives of TIBO are grouped to be 46 molecules as training set and 23 compounds as test set. The best QSAR model is obtained only for TIBO analogues and satisfied in both statistical significance and predictive ability. The derived structural descriptors indicate the importance of electronic contributing towards the HIV-1 RT inhibition. The results are indicated that CoMFA models can be useful to discriminate structural requirements between wide type and mutant type of enzyme of these inhibitors. The obtained CoMFA models yield satisfied predictive ability regarding wide type and mutant type inhibition. Moreover, the contour maps highlight different characteristics for different types of enzyme. In addition, these contour maps agree with all experimental data for binding topology. Consequently, the obtained results provide beneficial information for better understanding the inhibitor-receptor interactions. These results can be helpful basis for design new compounds with increasing of the therapeutic potential of NNRTI analogues.

บรรณานุกรม :
สุภา หารหนองบัว . (2543). การศึกษาความสัมพันธ์ระหว่างโครงสร้างและกัมมันตภาพของตัวยับยั้งเอนไซม์การถ่ายแบบ เอช ไอ วี-1 สำหรับสารในกลุ่มไดไพริโดดิเอซิพิโนนและการออกแบบโมเลกุล บนพื้นฐานของเคมีคอมพิวเตอร์.
    กรุงเทพมหานคร : สำนักงานกองทุนสนับสนุนการวิจัย.
สุภา หารหนองบัว . 2543. "การศึกษาความสัมพันธ์ระหว่างโครงสร้างและกัมมันตภาพของตัวยับยั้งเอนไซม์การถ่ายแบบ เอช ไอ วี-1 สำหรับสารในกลุ่มไดไพริโดดิเอซิพิโนนและการออกแบบโมเลกุล บนพื้นฐานของเคมีคอมพิวเตอร์".
    กรุงเทพมหานคร : สำนักงานกองทุนสนับสนุนการวิจัย.
สุภา หารหนองบัว . "การศึกษาความสัมพันธ์ระหว่างโครงสร้างและกัมมันตภาพของตัวยับยั้งเอนไซม์การถ่ายแบบ เอช ไอ วี-1 สำหรับสารในกลุ่มไดไพริโดดิเอซิพิโนนและการออกแบบโมเลกุล บนพื้นฐานของเคมีคอมพิวเตอร์."
    กรุงเทพมหานคร : สำนักงานกองทุนสนับสนุนการวิจัย, 2543. Print.
สุภา หารหนองบัว . การศึกษาความสัมพันธ์ระหว่างโครงสร้างและกัมมันตภาพของตัวยับยั้งเอนไซม์การถ่ายแบบ เอช ไอ วี-1 สำหรับสารในกลุ่มไดไพริโดดิเอซิพิโนนและการออกแบบโมเลกุล บนพื้นฐานของเคมีคอมพิวเตอร์. กรุงเทพมหานคร : สำนักงานกองทุนสนับสนุนการวิจัย; 2543.