ridm@nrct.go.th   ระบบคลังข้อมูลงานวิจัยไทย   รายการโปรดที่คุณเลือกไว้

การศึกษาถึงความสัมพันธ์ของลักษณะโครงสร้างของสารกลุ่มอะซีโตฟีโนนกับฤทธิ์และกลไกการออกฤทธิ์กระตุ้นการหลั่งน้ำดีและลดไขมันในเลือด

หน่วยงาน สำนักงานกองทุนสนับสนุนการวิจัย

รายละเอียด

ชื่อเรื่อง : การศึกษาถึงความสัมพันธ์ของลักษณะโครงสร้างของสารกลุ่มอะซีโตฟีโนนกับฤทธิ์และกลไกการออกฤทธิ์กระตุ้นการหลั่งน้ำดีและลดไขมันในเลือด
นักวิจัย : ภาวิณี ปิยะจตุรวัฒน์
คำค้น : 2 , 4 , 6-trihydroxyacetophenone , bile , cholestasis , cholesterol , Curcuma comosa , phloracetophenone , toxicity
หน่วยงาน : สำนักงานกองทุนสนับสนุนการวิจัย
ผู้ร่วมงาน : -
ปีพิมพ์ : 2544
อ้างอิง : http://elibrary.trf.or.th/project_content.asp?PJID=BRG4180006 , http://research.trf.or.th/node/267
ที่มา : -
ความเชี่ยวชาญ : -
ความสัมพันธ์ : -
ขอบเขตของเนื้อหา : -
บทคัดย่อ/คำอธิบาย :

การวิจัยนี้เป็นการศึกษาถึงความสัมพันธ์ของลักษณะโครงสร้างของสารกลุ่มอะซีโตฟีโนน กับฤทธิ์กระตุ้นการหลั่งน้ำดี และลดไขมันในเลือด เนื่องจากโครงสร้างของสารดังกล่าวมีความ สัมพันธ์กับสาร phloracetophenone (2,4,6-trihydroxyacetophenone, THA) ซึ่งมีฤทธิ์ดีเด่นในการ กระตุ้นการหลั่งน้ำดี จากการศึกษาโดยใช้อะนาล็อกซ์และอนุพันธ์ของสารอะซีโตฟีโนนทั้งหมด 21 ชนิด พบว่าสารกลุ่มไฮดรอกซีอะซีโตฟีโนนอะนาล็อกซ์มีฤทธิ์ดีเด่นในการกระตุ้นการหลั่งน้ำดี จำนวนและตำแหน่งของหมู่ไฮดรอกซีในวงเบนซีน และคุณสมบัติทางเคมีฟิซิกัลของสารดังกล่าวมี ความสัมพันธ์โดยตรงกับอัตราการหลั่งน้ำดี ความเข้มข้นของเกลือน้ำดีที่หลั่งออกมา และดัชนีของ การเกิดนิ่วในน้ำดี โดยสาร THA มีฤทธิ์กระตุ้นการหลั่งน้ำดีได้ดีที่สุด มีค่า hydrophilicity สูงกว่า สารอื่นๆ ในขณะที่สาร 2,6-dihydroxyacetophenone (DHA) ซึ่งมีค่า hydrophilicity ต่ำ มีฤทธิ์ กระตุ้นการหลั่งน้ำดีได้ต่ำ นอกจากนี้ยังพบว่าสาร THA และ DHA มีฤทธิ์ดีเด่นในการกระตุ้นการ ขับออกของเกลือน้ำดี และโคเลสเตอรอลตามลำดับ ส่งผลให้ระดับโคเลสเตอรอลในเลือดลดลงอย่าง ชัดเจน จากการศึกษากลไกการกระตุ้นการหลั่งน้ำดีโดยใช้สาร4-hydroxyacetophenone พบว่าสาร นี้เมื่อเข้าสู่ตับจะถูกเปลี่ยนแปลงให้อยู่ในรูปของ glucuronide ซึ่งจะถูกขับทิ้งทางน้ำดีต่อไป การขับ metabolite นี้ออกมาในน้ำดีเป็นกลไกหลักที่สำคัญกลไกหนึ่งในการกระตุ้นการหลั่งน้ำดีของสาร กลุ่มนี้ นอกเหนือจากการกระตุ้นการหลั่งของกรดน้ำดี จากการศึกษาถึงฤทธิ์การลดไขมันในเลือดของสาร THA และ DHA โดยใช้หนูแฮมเตอร์ที่ เหนี่ยวนำให้อยู่ในภาวะที่มีระดับโคเลสเตอรอลในเลือดสูง พบว่าทั้งสาร THA และ DHA ออกฤทธิ์ ลดระดับของ VLDL และ LDL แต่ไม่มีผลต่อระดับของ HDL ในเลือด ไม่มีผลต่อปริมาณไขมันในตับ ซึ่งชี้ให้เห็นว่าฤทธิ์ในการลดไขมันของสารทั้งสองไม่ได้เกิดจากการกดการสร้างไขมันในตับเข้าสู่ กระแสเลือด และไม่เกี่ยวข้องกับการกักเก็บไขมันจากเลือดมาสะสมไว้ในตับ แต่อย่างไรก็ตามสาร THA และ DHA กระตุ้นการทำงานของเอนไซม์ cholesterol 7-?-hydroxylase ได้ถึง 6-7 เท่า ฤทธิ์ ของสาร THA และ DHA ต่อการทำงานของเอนไซม์ดังกล่าวนี้พร้องจองกับฤทธิ์ของสารในการขับ กรดน้ำดี และโคเลสเตอรอลออกมาในอุจจาระ จากผลดังกล่าวสรุปได้ว่าสาร THA และ DHA ออก ฤทธิ์ลดระดับไขมันในเลือดโดยกระตุ้นการทำงานของ cholesterol 7-?-hydroxylase เร่งการ เปลี่ยนไขมันจากรูปของโคเลสเตอรอลไปเป็นกรดน้ำดีและขับออกทางน้ำดี และอุจจาระต่อไป จากการศึกษาถึงพิษเฉียบพลันของสาร THA โดยการป้อนหรือฉีดเข้าทางช่องท้อง ในสัตว์ทดลองชนิดต่างๆได้แก่ หนูถีบจักร หนูแรท และหนูแฮมเตอร์ ทั้งในเพศผู้และเพศเมีย พบว่า ค่า LD50 หรือ ขนาดของสารที่ทำให้สัตว์ทดลองตายไปครึ่งหนึ่ง ซึ่งเป็นค่าที่ชี้บ่งขนาดความเป็น พิษของสารนั้น ขึ้นอยู่กับสายพันธุ์และเพศของสัตว์ทดลอง และวิธีการให้สาร ไม่ขึ้นอยู่กับอายุของ สัตว์ทดลองที่ใช้ จากผลการทดลองในหนูแรท สามารถจัดสาร THA อยู่ในกลุ่มของสารที่ไม่มีพิษ โดยค่า LD50 เมื่อป้อนสาร THA ให้ทางปากมีค่ามากกว่า 6 กรัมต่อน้ำหนักตัวหนึ่งกิโลกรัม หนู แฮมเตอร์และหนูถีบจักรมีความไวต่อการเกิดพิษจากสาร THA ได้มากกว่าหนูแรท ได้ทำการศึกษา ถึงพิษกึ่งเฉียบพลันของสาร THA ในหนูถีบจักรตัวผู้ โดยป้อนสาร THA ให้ทางปากติดต่อกันเป็น เวลา 30 วัน พบว่าสาร THA ขนาดสูงเท่านั้นที่เหนี่ยวนำให้เซลล์ตับบริเวณรอบนอก (periportal area) เกิดการเปลี่ยนแปลง ค่าต่างๆทางชีวเคมีของเลือด เช่น เอนไซม์จากตับและค่าอื่นๆมีการ เปลี่ยนแปลงโดยเพิ่มขึ้นบ้างเล็กน้อย นอกเหนือจากนี้ยังได้ศึกษาถึงบทบาทของสาร THA ในการบรรเทาการคั่งของน้ำดีในตับใน หนูแรทที่เหนี่ยวนำให้เกิดการคั่งของน้ำดี พบว่าสาร THA ซึ่งออกฤทธิ์กระตุ้นการหลั่งของน้ำดีได้ ทันทีหลังจากฉีด สามารถช่วยลดการคั่งของน้ำดีในตับ และระดับของเอนไซม์ alkaline phosphatase ในเลือดของหนูกลุ่มที่เหนี่ยวนำให้เกิดการคั่งของน้ำดีไดั แต่ไม่มีผลลดระดับ bilirubin จากผลการวิจัยนี้สามารถสรุปได้ว่าสาร THA ซึ่งเป็นสารที่มีต้นกำเนิดมาจากธรรมชาติ จาก ว่านชักมดลูก เป็นสารที่มีฤทธิ์ดีเด่นที่สุดในการกระตุ้นการหลั่งน้ำดี ขับกรดน้ำดี และลดไขมันใน เลือดโดยมีกลไกการทำงานอาจผ่านการขับของ osmotic active metabolite ในน้ำดี และกระตุ้นการ ทำงานของเอนไซม์ cholesterol 7-?-hydroxylase ในตับให้เปลี่ยน cholesterolไปเป็นกรดน้ำดี และขับออกทางน้ำดีและอุจจาระ ซึ่งกลไกกระตุ้นการทำงานของเอนไซม์ นี้เป็นกลไกใหม่ที่น่าสนใจ ข้อมูลที่ได้จากการวิจัยนี้จะเป็นประโยชน์ต่อการนำพืชสมุนไพรที่มีสารTHA ดังกล่าวไปพัฒนาเป็น ยารักษาโรคตับบางชนิด ที่มีการคั่งของน้ำดีและลดไขมันในเลือดได้ต่อไป The purpose of this study is to investigate the relationship between the chemical structure of acetophenones and their activities, in stimulating bile secretion and lowering plasma lipids. The acetophenones used are structurally related to that of phloracetophenone (2,4,6-trihydroxy acetophenone, THA) which has been reported to effectively stimulate bile secretion. In the present study, twenty-one acetophenone analogs and derivatives were used. For the same number of substituents on the benzene ring, hydroxy acetophenone was found to induce a greater choleresis. The number and position of hydroxy substituents on the benzene nucleus and physicochemical properties of the compounds played important roles in determining choleretic activity, biliary excretion of bile acids, and lithogenic index. Among the hydroxylated analogs, THA was identified as the most potent choleretic compound whereas 2,6-dihydroxyacetophenone (DHA) which has less hydrophilicity induced low choleretic activity. In addition to stimulate bile secretion, THA, and DHA also augmented excretory rates of bile acid and cholesterol, respectively, which both subsequently lower plasma cholesterol levels. The choleretic mechanism of hydroxy analogs was investigated by using 4-hydroxy acetophenone. After being absorbed through the small intestine, the compound was transported into the liver and was biotransformed to 4-hydroxyacetophenone-4-O-glucuronide for excretion into bile. The excretion of this osmotic active metabolite into bile was suggested to be one of the choleretic mechanisms, in addition to stimulate excretion of bile acids. Plasma lipid lowering activities of THA and DHA were investigated in hypercholesterolemic male hamsters. Both THA and DHA decreased plasma VLDL and LDL-cholesterol but not HDL-cholesterol. They did not alter hepatic cholesterol content which indicated that they neither inhibited the hepatic secretion of lipid into circulation nor induced accumulation of lipid in the liver. However, they stimulated activity of cholesterol 7?-hydroxylase in liver (6 to 7-fold). Corresponding to the increase in enzyme activity, they increased excretion of fecal bile acids and cholesterol. Therefore, it is suggested that THA and DHA reduced plasma cholesterol by stimulating hepatic conversion of cholesterol to bile acid for disposal via biliary excretion and feces. Toxicity of THA was evaluated by using various animal species including mice, hamsters and rats of both sexes. LD50 values for an acute toxicity of a single intragastic and intraperitoneal dose in mice, hamsters and rats were found to be dependent on routes of administration, species and sex of animals, but was not age dependent. Mice and hamsters were more sensitive to THA than rats. By oral route, the LD50 values in adult male and female rats were higher than 6 g/kg BW, at which the compound can practically be classified as a non-toxic compound. Subacute toxicity of THA was further investigated in adult male mice by giving a daily sublethal dose for 30 consecutive days. It was found that THA, at high dose induced periportal hepatocyte degeneration. Plasma levels of liver enzymes, alanine and aspartate aminotransferases and other biochemical parameters including BUN, bilirubin, and hepatic triglyceride content, although slightly increased, remained within the normal range. The possible therapeutic effect of THA treatment in ethinylestradiol(EE)-induced cholestatic animals was evaluated. An intraduodenal administration of THA immediately increased bile flow rate and reversed the elevated level of plasma alkaline phosphatase in the cholestatic rats to normal levels, but it did not affect the elevated bilirubin. In conclusion, the results of the present study demonstrated that among acetophenone analogs and derivatives used, THA, aglucone of a naturally occurring compound from Curcuma comosa (family Zingiberaceae) is the most effective compound in stimulating bile secretion and lowering plasma lipid. Its mechanism of action is, at least, mediated through an excretion of osmotic active metabolite of the compound and an activation of hepatic cholesterol 7-? hydroxylase activity for conversion cholesterol into bile acids and excretion into bile and feces. This latter mechanism is of interest as a new strategy for lowering plasma lipid in hypercholesterolemic patients. The information gained from the present study provides basis for further development of plants containing this compound as a therapeutics agents for treatment cholestasis and hypercholesterolemic patients.

บรรณานุกรม :
ภาวิณี ปิยะจตุรวัฒน์ . (2544). การศึกษาถึงความสัมพันธ์ของลักษณะโครงสร้างของสารกลุ่มอะซีโตฟีโนนกับฤทธิ์และกลไกการออกฤทธิ์กระตุ้นการหลั่งน้ำดีและลดไขมันในเลือด.
    กรุงเทพมหานคร : สำนักงานกองทุนสนับสนุนการวิจัย.
ภาวิณี ปิยะจตุรวัฒน์ . 2544. "การศึกษาถึงความสัมพันธ์ของลักษณะโครงสร้างของสารกลุ่มอะซีโตฟีโนนกับฤทธิ์และกลไกการออกฤทธิ์กระตุ้นการหลั่งน้ำดีและลดไขมันในเลือด".
    กรุงเทพมหานคร : สำนักงานกองทุนสนับสนุนการวิจัย.
ภาวิณี ปิยะจตุรวัฒน์ . "การศึกษาถึงความสัมพันธ์ของลักษณะโครงสร้างของสารกลุ่มอะซีโตฟีโนนกับฤทธิ์และกลไกการออกฤทธิ์กระตุ้นการหลั่งน้ำดีและลดไขมันในเลือด."
    กรุงเทพมหานคร : สำนักงานกองทุนสนับสนุนการวิจัย, 2544. Print.
ภาวิณี ปิยะจตุรวัฒน์ . การศึกษาถึงความสัมพันธ์ของลักษณะโครงสร้างของสารกลุ่มอะซีโตฟีโนนกับฤทธิ์และกลไกการออกฤทธิ์กระตุ้นการหลั่งน้ำดีและลดไขมันในเลือด. กรุงเทพมหานคร : สำนักงานกองทุนสนับสนุนการวิจัย; 2544.