ridm@nrct.go.th   ระบบคลังข้อมูลงานวิจัยไทย   รายการโปรดที่คุณเลือกไว้

การเข้าใจในระดับโมเลกุลของการยึดจับของตัวรับแบบเจาะจงกับไวรัสอินฟลูเอนซา เอ ฮีแมกกลูตินินที่ติดเชื้อในสัตว์ปีกและในมนุษย์

หน่วยงาน สำนักงานกองทุนสนับสนุนการวิจัย

รายละเอียด

ชื่อเรื่อง : การเข้าใจในระดับโมเลกุลของการยึดจับของตัวรับแบบเจาะจงกับไวรัสอินฟลูเอนซา เอ ฮีแมกกลูตินินที่ติดเชื้อในสัตว์ปีกและในมนุษย์
นักวิจัย : พนิตา ก้งซุ่น(เดชา)
คำค้น : Hemagglutinin , Influenza A virus , MD simulation , receptors , ตัวรับ , ฮีแมกกลูตินิน , โมเลคิวลาร์ไดนามิกส์ซิมุเลชัน , ไข้หวัดใหญ่
หน่วยงาน : สำนักงานกองทุนสนับสนุนการวิจัย
ผู้ร่วมงาน : -
ปีพิมพ์ : 2557
อ้างอิง : http://elibrary.trf.or.th/project_content.asp?PJID=MRG5480165 , http://research.trf.or.th/node/7746
ที่มา : -
ความเชี่ยวชาญ : -
ความสัมพันธ์ : -
ขอบเขตของเนื้อหา : -
บทคัดย่อ/คำอธิบาย :

กระบวนการเพิ่มจำนวนของเชื้อไวรัสไข้หวัดใหญ่เริ่มต้นจากไกลโคโปรตีนฮีแมกกลูตินิน (HA) ของอนุภาค ไวรัสยึดเกาะกับตัวรับของโฮสต์บริเวณเซลล์เยื่อบุทางเดินหายใจ การยึดเกาะระหว่างโมเลกุล HA และตัวรับบนผิว ของโฮสต์นั้นแบ่งได้เป็น 2 แบบ คือ การยึดเกาะกับตัวรับของโฮสต์ที่มีกรดไซแอลิกเชื่อมต่อกับน้ำตาลกาแลกโตส แบบแอลฟา 2,3 (S23G) และแบบแอลฟา 2,6 (S26G) โดยพบว่าไกลโคโปรตีน HA จากสายพันธุ์ที่ติดเชื้อในสัตว์ ปีกชอบที่จะจับกับตัวรับแบบ S23G ในขณะที่เชื้อไวรัสในมนุษย์จะชอบจับแบบ S26G ส่วนเชื้อไวรัสในสุกรนั้น พบว่าสามารถจับกับตัวรับทั้ง 2 แบบได้ดี และได้มีการตั้งสมมติฐานว่าการติดเชื้อข้ามสายพันธุ์จากสัตว์ปีกไปยัง มนุษย์น่าจะเกี่ยวข้องกับการเปลี่ยนลักษณะการยึดเกาะของโปรตีน HA กับตัวรับจากแบบ S23G เป็นแบบ S26G ในงานวิจัยนี้จึงสนใจศึกษาและเปรียบเทียบการยึดจับระหว่างไกลโคโปรตีน HA ของเชื้อไวรัสที่ได้จากสัตว์ ปีกสายพันธุ์ H5N3 ระบาดในปี 1997 (avH5) จากสุกรสายพันธุ์ H1N1 ที่ระบาดในปี 1930 (swH1) จากมนุษย์ สายพันธุ์ H1N1 ที่ระบาดในปี 2009 (huH1) กับตัวรับที่เป็นแบบทั้งแบบ S23G และ S26G ในระดับโมเลกุล ด้วย โปรแกรมทางเคมีคอมพิวเตอร์ ด้วยระเบียบวิธีโมเลคิวลาร์ไดนามิกส์ซิมุเลชัน (molecular dynamics simulations) เพื่ออธิบายถึงความเหมือน/ความแตกต่างทางด้านโครงสร้าง การเคลื่อนที่ของโปรตีนและตัวรับ เช่น ข้อมูลมุมทอร์ชัน พันธะไฮโดรเจน ผลของ solvation รวมถึง คำนวณพลังงานเสรี เพื่อทำนายการยึดจับของฮี เมกกลูตินินกับตัวรับบนผิวเซลล์แบบ S23G และ S26G ซึ่งความรู้พื้นฐานเหล่านี้สามารถนำไปใช้เพื่อติดตาม การ เปลี่ยนแปลงสายพันธุ์ อธิบายการเปลี่ยนแปลงที่เกิดขึ้นในระดับโมเลกุลและอาจจะเป็นข้อมูลที่เป็นประโยชน์ ในทางการแพทย์หรือนำไปประยุกต์ใช้ในการออกแบบยาต่อไป จากการศึกษาในระดับโมเลกุลเพื่อเปรียบเทียบโครงสร้างและพลังงานยึดจับของระบบhuH1_S23G, huH1_S26G, swH1_S23G, swH1_S26G, avH5_S23G และ avH5_S26G ด้วยระเบียบวิธีโมเลคิวลาร์ ไดนามิกส์ซิมุเลชัน พบว่าการกระจายมุมทอร์ชันของกรดไซแอลิกเชื่อมที่ต่อกับน้ำตาลกาแลกโตสตรงตำแหน่ง แอลฟา 2,3 (S23G) ของโปรตีนฮีแมกกลูตินินทั้ง 3 สายพันธ์ เกิด 2 พีค โดยฮีแมกกลูตินินของสัตว์ปีกเกิดโครง 2 ร่างแบบทรานส์ (70%) มากกว่าแบบกึ่งซิส (30%) ในขณะที่ฮีแมกกลูตินินที่พบในสุกรและมนุษย์ การกระจายมุม ทอร์ชันตำแหน่งดังกล่าว เกิดโครงร่างแบบกึ่งซิส (70%) มากกว่าแบบทรานส์ (30%) เปรียบเทียบกับการกระจาย มุมทอร์ชันของกรดไซแอลิกเชื่อมที่ต่อกับน้ำตาลกาแลกโตสตรงตำแหน่งแอลฟา 2,6 (S26G) ของโปรตีนฮีแมกกลูติ นินทั้ง 3 สายพันธ์ เกิดเพียง 1 พีคเป็นโครงร่างแบบซิส ผลการคำนวณเปอร์เซ็นต์การเกิดพันธะไฮโดรเจนของ กรดอะมิโนบริเวณยึดจับของฮีแมกกลูตินินกับตัวรับทั้งสองแบบพบว่ากรดอะมิโนที่เกิดพันธะไฮโดรเจนกับกรดไซ แอลิกไม่แตกต่างกันมาก แต่พันธะไฮโดรเจนกับน้ำตาลกาแลกโตสแตกต่างกันชัดเจน กรณีของระบบ avH5 ตัวรับ แบบ S23G เกิดพันธะไฮโดรเจนกับ Q222 S223 ในขณะที่ตัวรับแบบ S26G เกิดพันธะไฮโดรเจนกับ G221 K218 ซึ่งผลที่ได้นี้แสดงว่ากรดอะมิโน Q222 S223 จำเพาะเจาะจงต่อตัวรับแบบ S23G มากกว่า S26G พันธะไฮโดรเจน ที่สำคัญอีกพันธะคือ ไกลซีนตำแหน่ง 221 ของระบบ avH5 (G221) ตำแหน่ง 222 ของระบบ swH1 (G222) ซึ่ง จะเกิดกับตัวรับ S26G เท่านั้น ส่วนระบบ huH1 ตำแหน่งนี้มีการกลายพันธ์จากไกลซีนเป็นแอสปาติก (G222D) ซึ่ง D222 จะสามารถสร้างพันธะไฮโดรเจนกับน้ำตาลกาแลกโตสได้แข็งแร็งและดีกว่า G222 ส่งผลให้โปรตีนฮี แมกกลูตินินยึดเกาะกับตัวรับแบบ S26G ได้ดียิ่งขึ้นซึ่งจากผลการคำนวณที่พบนี้สามารถสรุปได้ว่าฮีแมกกลูตินิน H1 ยึดเกาะกับตัวรับแบบ S26G ได้ดีกว่าตัวรับแบบ S23G ในขณะที่แมกกลูตินิน H5 ยึถเกาะกับตัวรับแบบ S23G ได้ดีกว่าตัวรับแบบ S26G ยืนยันผลสรุปนี้ด้วยค่าพลังงานยึดจับ (Gbinding) ของ huH1_S26G และ swH1_S26G มีพลังงานต่ำกว่าระบบ huH1_S23G และ swH1_S23G ส่วนค่าพลังงานยึดจับของ avH5_S23G มีพลังงานต่ำ กว่าระบบ avH5_S26G ซึ่งแสดงให้เห็นว่าการยึดจับระหว่างฮีเมกกลูตินิน H1 กับตัวรับแบบ S26G ได้แข็งแรงกว่า ตัวรับแบบ S23G และ การยึดจับระหว่างฮีเมกกลูตินิน H5 กับตัวรับแบบ S23G แข็งแรงกว่าแบบ S26G In the reproductive cycle of the influenza virus, hemagglutinin (HA) is the primary protein responsible for binding to glycan receptor sites at host cell surface. Among different subtypes, a few structural difference of HA makes substantial recognition of the specific receptor between human and avain influenza strains. It has been reported that human HA preferentially binds the human sialic acid-α2,6-galactose receptor (S26G) whereas H5 of the avian influenza strain recognizes the avain sialic acid-α2,3-galactose receptor (S23G) while H1 of the swine influenza strain can bind with both S26G and S23G receptors. The changes in glycosidic torsional linkage and the receptor conformations may alter the binding specificity of HAs to the sialylglycans. Understanding the factors that affect influenza binding to glycan receptors is the rational goal of this study. In the present study, molecular dynamics (MD) simulations were performed on the three different hemagglutinin strains, 1997 avian H5N3 (avH5), 1930 swine H1 hemagglutinin (swH1) and 2009 human H1N1 (huH1) complexed with the human preferential receptor (S26G) and the avian preferential receptor (S23G), to investigate the fundamental structural characteristics, and binding affinity of the receptors. Extensive analysis was focused on the structural properties in the term of tortional angles and, hydrogen bonding and binding free energy of complexes. The observed information at the atomic level could essentially provide a better understanding the factors that affect influenza binding to glycan receptors thus, will be helpful in designing inhibitors for influenza virus. The MD simulation of the S23G and S26G sialopentasaccharide receptors inside the binding pocket of avian H5 (avH5_S23G and avH5_S26G), swine H1 (swH1_S23G and swH1_S26G) and human H1 (huH1_S23G and huH1_S26G) were studied and compared in 4 terms of receptor conformational changes, hydrogen bond formation and the role of the receptor binding residues. The distribution of torsion angles of terminal sialic acid (SIA1) linked to galactose (GAL2) of S23G receptor inside binding pocket of all HA subtypes exist in two preferential conformations. In avH5_S23G complex, receptor preferred the trans conformation (70%) more than cis conformation (30%). Comparing to swH1_S23G and huH1_S23G complexes, receptor preferred the cis conformation (70%) more than trans conformation (30%). In case of S26G receptor, the glycosidic torsion angle linking the terminal SIA1 and the adjoining GAL2 approximately -65° confirmed the preferentially favorable cis-conformation for all HA strains. The SIA1 terminus was found to interact strongly with HA receptor binding domain, through many strong hydrogen bond and the number of hydrogen bonds of S23G and S26G receptors with HA residues were not significantly difference. A major difference was additionally found at the connecting GAL2 unit of S23G and S26G receptors. The presence of a negatively charged D222 residue in the huH1 could provide a larger number of hydrogen bonds in the S26G receptor than that observed in swH1 and avH5, where a non charged G225 residue exists instead. From the result can be concluded that S26G is a better receptor for H1 when compared with S23G. S23G is a better receptor for H5 when compared with S26G. The order of binding specificity of S23G is avH5>swH1>huH1and S26G is huH1> swH1> avH5.

บรรณานุกรม :
พนิตา ก้งซุ่น(เดชา) . (2557). การเข้าใจในระดับโมเลกุลของการยึดจับของตัวรับแบบเจาะจงกับไวรัสอินฟลูเอนซา เอ ฮีแมกกลูตินินที่ติดเชื้อในสัตว์ปีกและในมนุษย์.
    กรุงเทพมหานคร : สำนักงานกองทุนสนับสนุนการวิจัย.
พนิตา ก้งซุ่น(เดชา) . 2557. "การเข้าใจในระดับโมเลกุลของการยึดจับของตัวรับแบบเจาะจงกับไวรัสอินฟลูเอนซา เอ ฮีแมกกลูตินินที่ติดเชื้อในสัตว์ปีกและในมนุษย์".
    กรุงเทพมหานคร : สำนักงานกองทุนสนับสนุนการวิจัย.
พนิตา ก้งซุ่น(เดชา) . "การเข้าใจในระดับโมเลกุลของการยึดจับของตัวรับแบบเจาะจงกับไวรัสอินฟลูเอนซา เอ ฮีแมกกลูตินินที่ติดเชื้อในสัตว์ปีกและในมนุษย์."
    กรุงเทพมหานคร : สำนักงานกองทุนสนับสนุนการวิจัย, 2557. Print.
พนิตา ก้งซุ่น(เดชา) . การเข้าใจในระดับโมเลกุลของการยึดจับของตัวรับแบบเจาะจงกับไวรัสอินฟลูเอนซา เอ ฮีแมกกลูตินินที่ติดเชื้อในสัตว์ปีกและในมนุษย์. กรุงเทพมหานคร : สำนักงานกองทุนสนับสนุนการวิจัย; 2557.